進行滾珠絲杠副設計和選型時，必須考慮許多參數。運行負荷、速度、精度，環境和功率要求在設計標準中都是十分重要的條件。無論設計工程師是要選擇軋制滾珠絲杠還是精密磨削滾珠絲杠，都必須充分考慮潤滑劑因素。選用適當的潤滑劑可以減少摩擦、降低摩擦扭矩，提高絲杠的效率，并延長使用壽命。滾珠絲杠之所以可以保持低摩擦優勢，是通過利用潤滑劑降低滾珠和滾道面之間的滾動阻力以及臨近滾珠間的滑動摩擦力來實現的。

進行潤滑和補充潤滑之前，必須對滾珠絲杠副進行徹底的清潔，以清除所有的污染物。污染物是造成滾珠絲杠過早失效的一個主要原因。正確的潤滑可以避免大多數污染物進入絲杠螺母中，這大大降低了外部污染物可能會造成的損害。滾珠絲杠組件在運輸和儲存的過程中一般使用了防銹油，在使用最終選用的潤滑劑之前，應該完全擦掉防銹油。

可以采用多種方法向滾珠絲杠副加注潤滑劑并使潤滑劑保持在螺母內。例如，使用脂潤滑時，通過螺母本體或螺母法蘭盤上的注脂孔將潤滑脂加入螺母內，螺母兩端有刮刷片或密封圈來防止潤滑脂溢出以及外部污染物進入螺母；使用油潤滑時，需要一套帶有泵、過濾系統的潤滑裝置，并要考慮注油方法。潤滑劑的選擇往往不被重視（市場上有數以百計的品種可供選擇，且很多品種的性能幾乎完全相同，可咨詢潤滑劑專家或滾珠絲杠制造商以縮小選擇范圍），根據具體的應用選擇正確的潤滑劑，可以確保滾珠絲杠達到其設計壽命。潤滑油和潤滑脂都可以提供防腐蝕保護，但是具體選擇哪種潤滑劑應該根據對每種潤滑劑在特定應用的劣優進行評估，綜合考慮后再做出決定。

用戶選擇油潤滑時，可以以一定流速直接向需潤滑的位置加注潤滑油，潤滑油在流經滾珠螺母時，會清除螺母內部殘留的水分和其它污染物。潤滑油還可以提供冷卻效果。須考慮的油潤滑缺點包括：潤滑油加注過多可能會造成對加工過程所需冷卻液的污染，例如與機加工應用中的切削液混合。需要使用泵和計量系統所帶來的成本上升。

潤滑脂的成本低于潤滑油，而且加注頻率更低，并且不會污染切削液。但是另一方面：潤滑脂難以保持在螺母中，且更容易積累在螺母行程末端，并在該區域聚集機加工碎屑和磨料顆粒。

進行補充潤滑時使用的潤滑脂可能與舊潤滑脂不兼容。一定要檢查兼容性。 如需使用潤滑油進行潤滑，應根據工作溫度、載荷和速度確定潤滑油的粘度和注油量。如果潤滑油粘度過高，或者如果用量過多，則可能會造成過熱。如果粘度過低或用量太少，則可能無法進行充分的潤滑，從而導致金屬之間的摩擦和過快磨損。潤滑油的選擇將直接影響滾珠絲杠在使用時的溫升和使用壽命。

脂潤滑時，必須對滾珠絲杠進行正確的潤滑，以確保可達到設計壽命。潤滑脂可直接加注到行程端部的滾道面上，或者，如果有潤滑脂加注孔，可以用泵直接注入滾珠螺母。選用后者時，建議使用刮刷片或密封將潤滑脂保持在滾珠螺母內部。

滾珠絲杠的高速運動對潤滑脂沒有影響，所以絲杠運行速度不是選擇潤滑脂的因素。舉例來說，潤滑脂可用于dn值(軸承滾珠節距圓直徑x轉速)高達1,000,000的機床主軸，而滾珠絲杠的dn值很少超過100,000。